歳をとると代謝が低下して太りやすくなる加齢性肥満（中年太り）はよく知られた現象ですが、その発症メカニズムはよくわかっていません。これまでに、生体が食物から摂取するエネルギー量と体内で消費（代謝）するエネルギー量のバランスは脳の緻密な制御によって保たれていることが知られています。特に、脳の視床下部に発現するメラノコルチン４型受容体（MC4R）は、栄養過多を伝える飽食シグナルとしてはたらくレプチン―メラノコルチンシグナルを受け取って代謝の亢進および摂食の抑制を導き、肥満を防ぎます。そこで私たちは独自に作製した抗MC4R抗体を使って視床下部のMC4Rを可視化し、加齢によるその局在の変化を調べました。

　若齢ラットでMC4Rの局在様式を調べたところ、視床下部の室傍核および背内側部の神経細胞の一次繊毛というアンテナ状の構造体に局在することがわかりました。そして驚いたことに、MC4R局在一次繊毛が加齢に伴って退縮し、その退縮は高脂肪食の摂取によって加速する一方、摂餌量の制限によって抑制されることを発見しました。また、視床下部背内側部のMC4R局在一次繊毛を持つ神経細胞は、褐色脂肪組織の熱産生を駆動する延髄の神経細胞につながっていることが分かり、熱産生を通じた代謝促進に働く可能性が示唆されました。そこで、遺伝子技術を使って若齢ラットのMC4R局在一次繊毛を強制的に退縮させたところ、褐色脂肪組織の熱産生が減弱して全身の代謝量が低下するとともに摂餌量が増加し、肥満を呈しました。さらに、摂食抑制効果を持つレプチンをこの退縮ラットに投与しても摂食は抑制されず、肥満患者でみられるレプチン抵抗性を示しました。一方、MC4R局在一次繊毛の加齢に伴う退縮を抑制したラットでは体重の増加が抑制されました。興味深いことに、18ヶ月齢の老齢ラットに対し摂餌量を制限すると、加齢で一度消失したMC4R局在一次繊毛が再び伸長しました。MC4R局在一次繊毛の退縮メカニズムを調べたところ、レプチン―メラノコルチンシグナルの慢性的な作用によってMC4R局在一次繊毛の退縮が促進されることもわかりました。

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