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水と油の関係でわかった記憶形成の分子機構

名古屋大学理学部生命理学科
講師
細川智永
「液-液相分離」と呼ばれる物理現象が学習刺激時のシナプスタンパク質の動きを制御していることを突き止めました。この現象は水と油のように液体と液体が自発的かつ持続的に分離する現象として知られており、学習によりシナプスタンパク質同士が性質の異なる液体のように分離し、配置が最適化されることが記憶形成に寄与する可能性が示唆されました。
記憶形成は私たち人類の最も重要な能力のひとつであり、これが無ければ危険を回避することも家族を愛することもできません。記憶は学習に伴い神経細胞同士をつなぐシナプスの情報伝達が可逆的に変化することで形成されると考えられていますが、それを実現している分子機構は完全に理解されているわけではありません。シナプスには神経伝達物質受容体などの多数のタンパク質が集積し、細胞間の情報伝達を実現しています。近年の超高解像顕微鏡の発達によりシナプスの微細構造を分子レベルで精細に観察できるようになり、シナプス内の受容体の配置が伝達物質放出部位と一致することで情報伝達が増強することが分かってきました。シナプスタンパク質の動態に関する過去の研究では、シナプスタンパク質がまるで液体のように振舞うことが報告されています。そこで私たちは、学習時のシナプスタンパク質の動態を制御する機構として、液-液相分離現象に注目しました。初めにシナプスタンパク質から天然変性領域や多量体など液-液相分離を起こしやすい特徴を持つタンパク質を探索し、二つの代表的なシナプスタンパク質、カルシウム依存性キナーゼCaMKIIと伝達物質受容体のNMDA受容体を見出しました。それらの精製タンパク質を試験管内で混合し、学習時に起きる細胞内へのカルシウム流入を模倣しカルシウムを添加したところ、はじめは水の中に均一に分布していたタンパク質があたかも水の中の油のように集合していき巨大な集合体を形成しました。興味深いことに、この集合体は一度形成されるとカルシウムを取り除いても集合し続けることがわかりました。このことは学習という一時的な情報がタンパク質集合体として脳内に固定されることを意味しています。この実験をさらに他のシナプスタンパク質群と混ぜて行なったところ、不思議なことに異なる種類の受容体などのタンパク質同士もまた水と油のように自発的にグループ分けをしていくことが分かりました。この中には伝達物質放出部位を制御するタンパク質も含まれているため、このグループ分けによりシナプスタンパク質の配置と伝達物質放出部位が最適化されシナプス伝達が増強すると考えられます(図1)。この研究により、記憶の強化・消去や痴呆症等の治療の技術が大きく前進すると期待されます。
Hosokawa T, Liu PW, Cai Q, Ferreira JS, Levet F, Butler C, Sibarita JB, Choquet D, Groc L, Hosy E, Zhang M, Hayashi Y. CaMKII activation persistently segregates postsynaptic proteins via liquid phase separation. Nat Neurosci. 2021 24(6):777-785.
<図の説明>
学習前にはランダムに並んでいた伝達物質受容体(左)が、学習後には水と油の関係により集合体を形成し(右)、あたかも受容体が自分の居場所を記憶したかのように持続的に住み分けされます。さらにこのことは接着因子を通じてシナプス前終末の伝達物質放出部位に影響を及ぼすと期待されます。これは予てから観察されていた逆行性の可塑性を説明しうるもので、今後の研究課題としたいと考えています。
<研究者の声>
私が記憶形成の分子機構の研究に携わったころ、この分野は様々なタンパク質の局在変化や活性変化など数多のモデルが提唱されている群雄割拠の時代でした。当時の私は目を輝かせてそれらを勉強しましたが、どれが最も重要なのかという疑問に囚われるようになり、やがてどれが大事かというよりそれらタンパク質の挙動を物理化学的な現象として一元化して捉えたいと考えるようになりました。そうしてたどり着いたのが液-液相分離によるタンパク質群の動態制御です。今回は限られた数のタンパク質を用いましたが、タンパク質を集合体として捉えることで記憶形成の分子機構に関する数多の仕組みを包括的に説明できるのではないかと期待しています。
<略歴>
2010年東京都立大学で博士(理学)取得。博士課程では久永眞市教授のもと、シナプスタンパク質のリン酸化の研究を行う。その後、理研BSIの林康紀チームリーダー(現京都大学教授)の下でシナプス長期増強時のPSDタンパク質の修飾と動態を研究。京都大学研究員を経て2021年現在は名古屋大学に講師として所属し、木下専教授のもとシナプスの形成、成熟、可塑性の分子機構を研究している。趣味は筋トレ。ベンチプレスの最高記録は130kg。
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