うつ病に対する治療薬として抗うつ薬が使用されますが、従来の抗うつ薬は治療効果がでるまでに数週間かかることや、一定期間治療をしても効果がみられにくい（治療抵抗性）患者さんがいることなどが問題となっており、即効性・持続性を有する新たな抗うつ薬の開発が望まれています。そのような中、麻酔薬として使用されているケタミンは、治療抵抗性うつ病患者さんに対して即効性・持続性の抗うつ作用をもたらすことが分かってきました。ケタミンは２つの光学異性体を有し、最終的に(2S,6S)-/(2R,6R)-　hydronorketamine (S-HNK /R-HNK)に代謝されます。ケタミンには依存性・多動などの重篤な副作用がありますが、ケタミン誘導体にはそのような副作用が少ないことが知られており、より安全性の高い新規抗うつ薬候補として期待されます。しかし、ケタミン誘導体による抗うつ作用のメカニズムはよく分かっていませんでした。そこで本研究では、ストレスを負荷したうつ病モデルマウスを用いて、S-HNKによる持続的な抗うつ効果とその脳内メカニズムの解明を試みました。

　まず、マウスに心理的なストレスを繰り返し与え、うつ状態と考えられる行動異常（他のマウスとの交流を避ける（社交性低下）・砂糖水を飲まなくなる（無快感症））を示したマウスにS-HNKを単回投与しました。薬剤投与後に再度行動評価を行ったところ、S-HNK投与群で30分後 に抗うつ作用 （社交性低下並びに無快感症の改善）を認め、その効果は28日間持続していました。

　次に、S-HNK, R-HNK投与後のマウスの脳神経活動をc-Fosという神経活動の指標を用いて調べたところ、視床室傍核という領域がS-HNK投与に対して特異的に神経活動の変化を示すことが分かりました。さらに、持続的な抗うつ作用に関わる視床室傍核内の分子メカニズムの同定を試みました。RNA-seqを含めた網羅的遺伝子発現解析の結果から、心理社会的ストレス負荷後のうつ様行動ならびにS-HNKによる抗うつ様行動には１）うつ病や抗うつ薬との関連が報告されているGnb3遺伝子の変化、２ ）抑制性受容体のひとつであるGABA_A受容体群の機能変化、が重要であることが示唆されました。アデノ随伴ウイルスを用いてこれら分子の機能を獲得/欠失させることで、うつ様行動並びにS-HNKによる抗うつ作用との因果関係を検証した結果、S-HNKによる持続性抗うつ作用には、GABA_A受容体による抑制性シグナリングを介してGnb3遺伝子の発現が調節されることが重要であると分かりました（図１）。

＜掲載ジャーナル＞

＜図の説明＞

＜研究者の声＞

＜略歴＞