[一般の方へ ] 神経科学トピックス

レム睡眠の開始機構を解明
~睡眠周期の生成に関するドーパミンと扁桃体の新たな役割の発見~

筑波大学医学医療系/筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構
助教
長谷川 恵美
ノンレム睡眠中の一時的なドーパミン濃度の上昇による扁桃体の活性化が、レム睡眠の開始に不可欠であることを見出しました。さらに、睡眠障害であるナルコレプシー症状の一つで、感情が高まると全身の筋肉から力が抜ける、レム睡眠関連症状とされるカタプレキシー発作も、覚醒中の一時的なドーパミン濃度の上昇による扁桃体の活性化によって引き起こされることが分かりました。
 睡眠中は、レム睡眠とノンレム睡眠を交互に繰り返していることは知られていますが、このような睡眠サイクルがどのように作られているかは、よく分かっていません。一方、睡眠・覚醒状態は、脳幹・視床下部のモノアミン系神経の活動に強く影響を受けています。しかし、ドーパミン(VTA-DA)神経と呼ばれるドーパミンを産生する神経細胞については、睡眠・覚醒状態に対して、どのような神経活動や役割があるのかは不明でした。また、ヒトやラットの扁桃体はレム睡眠時に活性化しますが、そのメカニズムや生理学的意義も明らかになっていませんでした。そこで本研究では、ドーパミンがどのように扁桃体に作用してレム睡眠が開始するかを明らかにすることで、レム睡眠制御機構の解明を目指しました。
 本研究では、リアルタイムで生きたマウスの脳内のドーパミンを計測できるファイバーフォトメトリー法とドーパミン蛍光センサーを用いて、マウスの扁桃体内のドーパミンレベルの経時変化を観察しました。その結果、扁桃体におけるドーパミン濃度がノンレム睡眠中に一時的に上昇すると、その直後にレム睡眠が開始されていることが分かりました(図1)。次に、扁桃体でドーパミンレベルが睡眠・覚醒サイクルにどのような役割を果たしているかを調べました。扁桃体のVTA-DA神経終末をノンレム睡眠時に光遺伝学的手法を用いて活性化し、一時的にドーパミンレベルを上昇させるとレム睡眠が開始しました。また、扁桃体内の細胞集団のうち、ドーパミン2受容体を発現する神経細胞がドーパミンによって抑制されて、レム睡眠が開始することを見いだしました。さらに、レム睡眠の抑制に関わる神経ペプチド(オレキシン)に着目し、オレキシンがないナルコレプシーモデルマウスにおいて同様に調べたところ、レム睡眠関連症状であるカタプレキシー発作は、扁桃体のレム睡眠開始機構が覚醒時に不適切に働いて引き起こされることが明らかになりました。
 本研究により、扁桃体におけるドーパミン分泌量を制御することで、レム睡眠を自在に変化させることが可能になりました。今後は、この知見を活かし、レム睡眠の役割を解明するとともに、睡眠・覚醒サイクルの生理学的意義の理解を進め、レム睡眠に関わる睡眠障害の発症メカニズムの解明や治療法の開発に取り組みます。
<掲載ジャーナル>
Rapid eye movement sleep is initiated by basolateral amygdala dopamine signaling in mice
E. Hasegawa, A. Miyasaka, K. Sakurai, Y. Cherasse, Y. Li, T. Sakurai
Science, 2022年3月3日(日本時間3月4日)号
DOI: 10.1126/science.abl6618
<図の説明>
図1. 睡眠・覚醒サイクルに応じた扁桃体と側坐核におけるドーパミン量の経時変化
扁桃体(①)では、ノンレム睡眠からレム睡眠に移行する直前にドーパミンレベルが一時的に上昇しました。側坐核(②)や前頭前野では、このような挙動は観察されなかったことから、扁桃体におけるドーパミンの一時的な上昇が、レム睡眠の開始に重要であることが示唆されました。人為的にナルコレプシーを発症させたマウスでは、カタプレキシーが誘発される直前に、扁桃体におけるドーパミンレベルの一過的な上昇が観察されました。一方で、カタプレキシーを発症しない野生型マウスでは、観察されませんでした。従って、カタプレキシーは、オレキシンの欠乏によってレム睡眠開始機構が覚醒時に働くために、引き起こされることがわかりました。
<研究者の声>
 修士課程からこれまで取り組んできた睡眠障害・ナルコレプシー研究から今回の発見に繋がりました。研究当初は、ファイバーフォトメトリー法を立ち上げている研究室が少なかったこともあり、セットアップに大変苦労しましたが、ドーパミン挙動をリアルタイムで観察できた時は、学生さんと一緒に喜び合ったことを覚えています。
最も身近で謎の多い睡眠を明らかにするために、今後も楽しみながら面白い研究を続けていきたいと思います。本論文の責任著者であり、修士課程よりお世話になっている櫻井武教授をはじめ、共著者の方々、お世話になった皆様に心より感謝申し上げます。
<略歴>
2010年3月 富山大学理学部化学科修了
2012年3月 金沢大学大学院医学系研究科医科学専攻修了
2015年3月 金沢大学大学院医薬保健学総合研究科脳医科学専攻修了(医学博士)
2013年4月 日本学術振興会特別研究員DC1
2015年4月 日本学術振興会特別研究員PD(金沢大学協力研究員)
2015年11月 金沢大学 助教
2016年 9月~ 現在 筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構 助教
2020年11月~ 現在  筑波大学医学医療系 助教
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